第一章：總則

1.1 宗旨
     為加強藥用膠塞（后簡稱膠塞）的生產(chǎn)管理，建立和加強膠塞的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系建設，保證藥品的安全、有效和質(zhì)量可控，根據(jù)《藥品管理法》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）和《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》(局令第13號)》，制定本規(guī)定。
1.2 藥用膠塞的質(zhì)量特性與管理目標
   藥用膠塞的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預定用途的要求。本規(guī)范旨在最大限度地降低膠塞生產(chǎn)和運輸過程中污染、交叉污染、差錯和混淆。
    膠塞的質(zhì)量屬性不僅包括其符合相關檢測標準，還應包括膠塞的均一性，穩(wěn)定性和安全性，以及膠塞在藥品生產(chǎn)企業(yè)的適用性（例如上機的方便性）加上相關人員為藥廠提供的售后服務質(zhì)量等多項內(nèi)容。
1.3 適用范圍
    適用于藥品制劑，原料藥、中藥提取物、藥用膠塞的膠塞。

第二章：質(zhì)量管理體系

2.1 總原則
2.1.1 應當根據(jù)相關技術規(guī)范、適用的法律法規(guī)建立質(zhì)量管理體系，并形成文件，加以實施和保持，同時持續(xù)改進其有效性以實現(xiàn)符合質(zhì)量標準和滿足顧客要求的目標。
2.1.2應當通過組織結(jié)構(gòu)圖定義了質(zhì)量管理體系涉及的工廠各職能部門，以及各部門在質(zhì)量管理體系中的職責。
2.1.3質(zhì)量管理體系涉及的過程、次序和相互作用將在質(zhì)量手冊和相應的程序文件中加以描述。并制定的標準管理程序和相關標準操作程序規(guī)定了確保這些過程的有效運行和控制所需的標準和方法。
2.1.4 應當通過發(fā)放于工作現(xiàn)場的受控文件使操作者獲得所需的必要的信息以支持相關質(zhì)量活動的運行。
2.1.5應當根據(jù)規(guī)定的程序?qū)ιa(chǎn)、服務的過程加以測量，監(jiān)視和分析，并通過對過程的測量、監(jiān)視和分析取得質(zhì)量活動達到預計效果的證據(jù)，并經(jīng)過對數(shù)據(jù)的分析獲得持續(xù)改進的方法和途經(jīng)。
2.1.6 應當制訂對提供高質(zhì)量產(chǎn)品及服務以滿足顧客要求有明確表述的文件。

2.2 文件系統(tǒng)
2.2.1 總要求
   質(zhì)量管理體系文件是質(zhì)量管理體系的具體描述及運行的客觀證據(jù)，包括：
質(zhì)量方針和質(zhì)量目標
2.2.2.1質(zhì)量方針：正式發(fā)布的與質(zhì)量有關的要求與承諾，與宗旨和經(jīng)營方針相一致，并為其具體化的質(zhì)量目標制定了框架；
2.2.2.2質(zhì)量目標：對質(zhì)量目標進行分解并具體化、定量化, 根據(jù)承擔的職責分別制定質(zhì)量目標。
2.2.2.3 質(zhì)量手冊：規(guī)定其質(zhì)量管理體系的綱領性文件。依據(jù)相關標準編寫。
2.2.2.4 應當根據(jù)相關標準所要求的形成文件的程序：主要指質(zhì)量管理體系程序清單中涉及的標準管理程序；為確保過程有效策劃、運行和控制所編制的文件，包括標準管理程序，標準操作程序等。
2.2.2.5質(zhì)量記錄：是體系運行的程序文件和作業(yè)文件有效實施的客觀記錄和證據(jù)。

2.2.2質(zhì)量手冊
   質(zhì)量手冊是用于描述質(zhì)量管理體系的范圍、運作方式和體系過程之間的相互關系以及相關的程序文件。編制，保持質(zhì)量手冊的目的在于：
  1） 發(fā)布質(zhì)量方針、目標和最高管理者對建立和持續(xù)改進質(zhì)量管理體系的承諾；
  2）確定質(zhì)量管理體系的范圍；
  3）描述質(zhì)量管理體系過程，及其相互作用。以此作為質(zhì)量系統(tǒng)的控制依據(jù)，向顧客提供達到預期質(zhì)量水平的產(chǎn)品和服務，使顧客滿意；
  4）提供持續(xù)改進的機制，促進體系的持續(xù)改進；
  5）提供審核質(zhì)量管理體系的文件依據(jù)；
  6）當其他情況改變時，保證質(zhì)量管理體系及其要求的連續(xù)性；

2.2.3文件控制
2.2.3.1控制范圍
   應當編制并執(zhí)行文件控制操作規(guī)程以控制所要求的所有文件，包括技術文件、質(zhì)量管理體系文件以及適當范圍的外來文件及適用的法律法規(guī)。
2.2.3.2控制內(nèi)容
 1）所有文件發(fā)布前均有授權(quán)人員對其適宜性和充分性進行審批；必要時文件須經(jīng)評審，進行修改和更新后應再次進行批準。
    2）應當制定識別文件使用狀態(tài)和更改狀態(tài)的表示方法，并確保對文件更改和使用狀態(tài)加以標識；
   3）在質(zhì)量管理體系運行的各個場所，都能得到使用文件的現(xiàn)行版本（包括電子文件），發(fā)放文件應有發(fā)放清單；
   4）文件應當保持清晰，采用統(tǒng)一規(guī)劃設計的格式，易于識別和檢查；
   5）引用的外來文件（如標準，圖樣等）應予以標識，并控制其在相關范圍內(nèi)發(fā)放；
   6）從所有發(fā)放或使用現(xiàn)場及時撤出失效或作廢文件，以防止其非預期使用。
   7）按文件類型對文件分類保存和歸檔。

2.2.4 記錄控制
2.2.4.1 應當建立記錄管理操作規(guī)程對記錄的策劃、填寫、復核、歸檔等控制工作有詳細表述。
2.2.4.2 在有些程序文件、標準操作規(guī)程和技術文件中會要求提供所取得的結(jié)果或所完成的質(zhì)量活動的證據(jù)，這些文件通常會提供空白的表格作為記錄結(jié)果和過程參數(shù)的載體。
2.2.4.3各種過程記錄包括：生產(chǎn)、包裝、工程、維修保養(yǎng)、校驗、檢驗、貯存、培訓、審核、采購、庫存等，所有這些記錄都需正確填寫并作為質(zhì)量體系運行及有效性的證據(jù)予以歸檔。

第三章：機構(gòu)與人員

3.1  機構(gòu)要求
3.1.1 應當設置與膠塞生產(chǎn)相適應的組織機構(gòu)，并以文件形式明確質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、生產(chǎn)、物料、維修和工程等部門及人員的崗位職責。
3.1.2質(zhì)量管理部門應獨立于生產(chǎn)管理部門，質(zhì)量管理負責人和生產(chǎn)管理負責人不得互相兼任。質(zhì)量負責人應獨立履行職責，行使批準或拒收原料、包裝材料、中間體的權(quán)力。質(zhì)量部門參與審查批準生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、規(guī)程與檢驗方法的變更，偏差和投訴調(diào)查等。
3.1.3 企業(yè)應配備一定數(shù)量的與膠塞生產(chǎn)相適應的管理人員和技術人員。關鍵人員應為企業(yè)的全職人員。生產(chǎn)工段負責人員應至少具備高中以上或相應的學歷。生產(chǎn)負責人和質(zhì)量負責人應具有藥學，化學，化工，橡膠或相關專業(yè)的背景。

3.2  管理職責
3.2.1 關鍵人員應當為企業(yè)的全職人員，至少應當包括企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人。
3.2.2  企業(yè)負責人是藥品質(zhì)量的主要責任人，全面負責企業(yè)日常管理。為確保企業(yè)實現(xiàn)質(zhì)量目標并按照本規(guī)范要求生產(chǎn)藥品，企業(yè)負責人應當負責提供必要的資源，合理計劃、組織和協(xié)調(diào)，保證質(zhì)量管理部門獨立履行其職責。

3.3  質(zhì)量培訓
3.3.1應當建立并執(zhí)行培訓規(guī)程。培訓的全面性，適應性，有效性和持續(xù)性應能滿足工作需要。
3.3.2企業(yè)應當指定部門或?qū)Ｈ素撠熍嘤柟芾砉ぷ?，應當有?jīng)生產(chǎn)管理負責人或質(zhì)量管理負責人審核或批準的培訓方案或計劃，培訓記錄應當予以保存。
3.3.3與藥品生產(chǎn)、質(zhì)量有關的所有人員都應當經(jīng)過培訓，培訓的內(nèi)容應當與崗位的要求相適應。除進行本規(guī)范理論和實踐的培訓外，還應當有相關法規(guī)、相應崗位的職責、技能的培訓，并定期評估培訓的實際效果。
3.3.4從事膠塞生產(chǎn)，質(zhì)量保證和設備維修人員應具有與其職責相適應的受教育程度并經(jīng)過培訓考核。

 
第四章：設施與設備

4.1 基礎設施
4.1.1 應當根據(jù)廠房及生產(chǎn)防護措施綜合考慮選址。
4.1.2企業(yè)應有整潔的生產(chǎn)環(huán)境，廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦獙δz塞的生產(chǎn)造成污染。
4.1.3 廠房應能有效防止鼠類、鳥類、昆蟲和其它動物的侵擾。控制區(qū)應密閉，并根據(jù)工藝要求設必要的防塵及捕塵設施。

4.2 工作環(huán)境
4.2.1 應根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)和工藝要求設定和控制房間溫度和濕度。
4.2.2 所有的區(qū)域都應有適當?shù)恼彰?，并按?guī)定設置應急照明。
4.2.3 生產(chǎn)操作區(qū)地漏的設置應與生產(chǎn)要求相適應，并采用氣體阻斷、液封或其它裝置防止倒吸和污染。
4.2.4 膠塞生產(chǎn)、包裝檢驗和儲存所用的廠房和設施應便于清潔、維修和保養(yǎng)，以保持良好的狀態(tài)。潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、天棚、地面和門窗）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應當進行消毒。
4.2.5 生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應有與生產(chǎn)規(guī)模相適應的面積和空間，以合理放置設備、器具和物料，便于生產(chǎn)操作，并最大限度地減少差錯和交叉污染。 稱量配料間尤其應注意交叉污染和差錯的發(fā)生。
4.2.6 空氣處理系統(tǒng)的設計應能防止交叉污染，易產(chǎn)生交叉污染的區(qū)域（例如配料區(qū)）不應利用回風。 等產(chǎn)塵量大的區(qū)域（例如硫化工作區(qū)）應盡可能單獨排風。

4.3 潔凈室（區(qū)）分區(qū)與定義
4.3.1 應根據(jù)膠塞的用途和特點確定對生產(chǎn)廠房和設施的潔凈控制要求。
潔凈度級別 生產(chǎn)操作示例 備注
C 級 免洗待滅菌膠塞的干燥和內(nèi)包裝過程 微生物符合控制區(qū)
D 級 硫化，沖邊，清洗工序環(huán)境 去污染區(qū)
CNC(控制無級別) 配料，開煉，密煉工序環(huán)境 有凈化送風系統(tǒng)，但無級別控制

4.3.2 生產(chǎn)人員和物料出入生產(chǎn)車間，應有防止交叉污染的措施。進入D級或D級以上潔凈區(qū)的更衣室和物料緩沖間應按氣鎖間設計。不同潔凈級別之間的壓差應大于10帕。

4.4 工藝公用工程
4.4.1 根據(jù)藥用膠塞生產(chǎn)工藝要求配備必要的潔凈壓縮空氣、工藝用水系統(tǒng)等工藝公用系統(tǒng)；
4.4.2 各個工藝公用系統(tǒng)所提供的介質(zhì)應當符合相關國家技術標準。
4.4.3 對相關工藝公用系統(tǒng)應當定期進行監(jiān)測，并對監(jiān)測結(jié)果進行系統(tǒng)回顧。

4.5 設備設計、安裝、使用、維護與模具管理
4.5.1膠塞生產(chǎn)、包裝、檢驗和儲存的設備，其設計、安裝應有利于操作、清潔、保養(yǎng)。
4.5.2設備的設計應能將操作人員直接接觸所導致的污染降低到最低程度。封閉的設備和管道可安裝在室外。
4.5.3 生產(chǎn)用設備與物料接觸的表面應光滑、平整，不與物料起化學反應、不發(fā)生吸附或吸著作用，易于清洗或滅菌 。
4.5.4 應當采取措施避免設備運行所需的潤滑劑或冷卻劑與原料、包裝材料、中間體或膠塞成品直接接觸，不可避免時，所用潤滑劑或冷卻劑至少應符合食用要求。
4.5.5 應當標明與設備連接主要固定管道內(nèi)物料的名稱和流向。
4.5.6 應當建立并執(zhí)行膠塞生產(chǎn)、包裝、檢驗、儲存所用關鍵設備（包括膠塞生產(chǎn)所用模具）的維修保養(yǎng)規(guī)程。 包括硫化與沖邊模具應編號進行管理，并根據(jù)模具材質(zhì)的特點與工藝要求，制定其使用次數(shù)與更換周期。

4.6 校準管理
4.6.1 應當按照操作規(guī)程和校準計劃定期對生產(chǎn)和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器進行校準和檢查，并保存相關記錄。校準的量程范圍應當涵蓋實際生產(chǎn)和檢驗的使用范圍。
4.6.2 應當使用計量標準器具進行校準，且所用計量標準器具應當符合國家有關規(guī)定。校準記錄應當標明所用計量標準器具的名稱、編號、校準有效期和計量合格證明編號，確保記錄的可追溯性。
4.6.3衡器、量具、儀表、用于記錄和控制的設備以及儀器應當有明顯的標識，標明其校準有效期。
4.6.4不得使用未經(jīng)校準、超過校準有效期、失準的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設備、儀器。

 第五章：采購控制與物料管理

5.1 采購控制
5.1.1生產(chǎn)所用物料應購自于符合藥品注冊要求的生產(chǎn)商和品種，供應渠道（供應商）應具備資質(zhì)和合法，不得來自于無合法經(jīng)銷資質(zhì)的代理商。
5.1.2 物料必須從質(zhì)量管理部門批準的供應商處采購，應盡可能直接向生產(chǎn)商購買。并應有對主要物料生產(chǎn)商進行質(zhì)量審計或評估的系統(tǒng)。
5.1.3質(zhì)量管理部門批準的合格供應商名單以文件的形式受控發(fā)放，及時更新，作為物料采購、庫房驗收時核對供應商的依據(jù)。
5.1.4 物料供應商應保持相對固定，簽訂供應合同并約定質(zhì)量條款，如包裝與運輸、驗收方案、質(zhì)量標準、驗收不合格的處置等。
5.1.5 供應商的變更應履行變更程序，并進行必要的評估審計、驗證及穩(wěn)定性考察。改變原料藥供應商的還應按法規(guī)的要求進行補充申請。

5.2 入庫接收
5.2.1 應當制定來貨接收的規(guī)程和記錄，接收時及時編制接收批號，登記相關信息。
5.2.2 所有到貨物料均應檢查，以確保與訂單一致，并來自于質(zhì)量管理部門批準的供應商處，且有供應商的檢驗報告。物料的外包裝應貼簽標注規(guī)定的信息，必要時，還應進行清潔。
5.2.3 每次收貨時，應檢查容器外包裝的完整性、密封性，且交貨單與供應商標簽的內(nèi)容一致。檢查應有記錄。
5.2.4 如一次收貨的物料是由數(shù)個批次構(gòu)成，應按批取樣、檢驗、放行后發(fā)放使用。
5.2.5 應有適當?shù)牟僮饕?guī)程或措施，確保每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。
5.2.6 發(fā)現(xiàn)外包裝損壞或其它可能影響物料質(zhì)量的問題，應進行調(diào)查和記錄，并向質(zhì)量管理部門報告。
5.2.7 所有到貨物料和成品在接收或生產(chǎn)后立即填寫物料標識，按待驗要求存放，直至放行使用或放行上市。

5.3 儲存管理
5.3.1 應根據(jù)物料、產(chǎn)品的貯存條件、性質(zhì)特性、管理要求分類貯存，放到指定庫區(qū)。企業(yè)應當以書面形式明確貨物與庫區(qū)的對應關系，避免放置差錯。
5.3.2 所有物料和產(chǎn)品應在規(guī)定的合適條件下，有序分批儲存和周轉(zhuǎn)。
5.3.3 貯存過程應定期檢查和養(yǎng)護，監(jiān)測貯存條件。

5.4 物料發(fā)放
5.4.1 所有物料和產(chǎn)品的發(fā)放應符合先進先出和近效期先出的原則。
5.4.2 只有經(jīng)質(zhì)量管理部門批準放行并在有效期內(nèi)的物料方可使用。
5.4.3 包裝材料應由專人按照經(jīng)批準的書面規(guī)程發(fā)放，應采取措施避免混淆和差錯，確保用于藥品生產(chǎn)的包裝材料正確無誤。

5.5 稱量
5.5.1應由專門指定的人員按照書面規(guī)程進行配料，確保合格的物料經(jīng)精確稱量或計量，然后裝入潔凈容器中，并作好適當標識。
5.5.2配制的每一物料及其重量或體積應由他人獨立進行復核，并有復核記錄。
用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料應集中存放，并作好相應的明顯標識。
5.5.3同一時間只允許稱配一種物料，更換物料品種應有避免交叉污染的措施，稱配物料的貯存條件應滿足物料的貯存要求。
5.5.4 物料稱量是應當根據(jù)配方中物料的數(shù)量和工藝要求，選擇適當?shù)木扔嬃垦b置。
5.5.4 配料用物料應進行單包裝衡算，以確定可能的數(shù)量差異系發(fā)生差錯或原包裝誤差。

第六章：產(chǎn)品設計與開發(fā)

6.1 產(chǎn)品技術標準確定

6.2 產(chǎn)品設計工作計劃與控制
6.3 產(chǎn)品設計與開發(fā)驗證

6.4 產(chǎn)品設計與開發(fā)評審
6.5 產(chǎn)品設計變更控制
6.6 產(chǎn)品注冊與法規(guī)事務

第七章：生產(chǎn)管理

7.1 批次劃分與批號制訂
7.1.1 應當建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應當能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。
7.1.2 應當建立編制藥品批號和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批產(chǎn)品均應當編制唯一的批號。

7.2 標示和可追溯性
7.2.1所有使用的物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器、主要設備及必要的操作室均應貼簽標識或以其它方式標明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號。
7.2.2 應當能夠通過產(chǎn)品批號能夠追溯產(chǎn)品所用物料、設備及工藝過程信息。

7.3 潔凈生產(chǎn)管理
7.3.1膠塞企業(yè)應對人員健康進行管理，并建立健康檔案。直接接觸膠塞的人員應當每年至少接受一次健康體檢。
7.3.2 進入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員應當依照更衣程序，更換相應的潔凈工作服；
7.3.3 進入潔凈生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)物料、包裝材料需通過緩沖間進入，并對其表明進行清潔；
7.3.4 應當建立消毒操作規(guī)程，對潔凈生產(chǎn)區(qū)定期進行表明消毒措施，定期進行環(huán)境監(jiān)控，并進行趨勢分析，評價其控制有效性；
7.3.5 應當建議容器、設備清洗規(guī)程，并對清洗后的容器、設備的清潔狀態(tài)進行標示，表明其清潔狀態(tài)、有效期及操作人。
7.3.6 應當在不同批次生產(chǎn)中間，應當建立清場及檢查規(guī)程，清理上批產(chǎn)品相關物料、文件及物品，并對清場過程及檢查結(jié)果進行記錄；且對生產(chǎn)區(qū)與房間區(qū)域的清潔狀態(tài)進行標示，表明其清潔狀態(tài)。

7.4 工藝規(guī)程
7.4.1每種產(chǎn)品均應當建立相應的生產(chǎn)工藝規(guī)程，其基本內(nèi)容應涵蓋：與注冊一致的生產(chǎn)處方和生產(chǎn)工藝流程、關鍵設備的操作規(guī)程要求、中間控制方法及合格標準以及物料平衡的計算方法和限度等。
7.4.2產(chǎn)品生產(chǎn)和包裝均應按照批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作并有相關記錄，以確保藥品達到規(guī)定的質(zhì)量標準，并符合產(chǎn)品生產(chǎn)許可和注冊批準的要求。
7.4.3 工藝規(guī)程不得任意更改。如需更改，應當按照相關的操作規(guī)程修訂、審核、批準。
7.4.4工藝規(guī)程的內(nèi)容至少應當包括：
（一）生產(chǎn)處方：
  1.產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品代碼；
  2.所用原輔料清單，闡明每一物料的指定名稱、代碼和用量。
（二）生產(chǎn)操作要求：
　　1.對生產(chǎn)場所和所用設備的說明（如操作間的位置和編號、潔凈度級別、必要的溫濕度要求、設備型號和編號等）；
　　2.關鍵設備的準備（如清洗、組裝、校準、滅菌等）所采用的方法或相應操作規(guī)程編號；
　　3.詳細的生產(chǎn)步驟和工藝參數(shù)說明（如物料的核對、預處理、加入物料的順序、混合時間、溫度等）；
　　4.所有中間控制方法及標準；
　　5.預期的最終產(chǎn)量限度，必要時，還應當說明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計算方法和限度；
　　6.待包裝產(chǎn)品的貯存要求，包括容器、標簽及特殊貯存條件；
　　7.需要說明的注意事項。

7.5 生產(chǎn)過程控制
7.5.1 應當建立生產(chǎn)過程控制程序，確保產(chǎn)品質(zhì)量滿足標準要求，對生產(chǎn)過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的各個因素進行控制。
7.5.2 生產(chǎn)過程中及生產(chǎn)結(jié)束后的生產(chǎn)過程計劃才采用中間檢驗或設置中間生產(chǎn)過程控制點方法和要求實現(xiàn)。
7.5.3 生產(chǎn)過程中如發(fā)現(xiàn)任何偏離控制要求的情況，應當進行偏差處理。如已確定的工藝、設備、標準、環(huán)境等發(fā)生變更時，應進行變更控制。
7.5.4 對于煉膠、清洗等特殊工序，應當規(guī)定由具有相應資格的操作者來完成，其設備需要經(jīng)過確認，并對整個生產(chǎn)過程進行工藝參數(shù)進行監(jiān)視和控制。
7.5.5 從事生產(chǎn)過程控制人員必須經(jīng)過培訓，且具有相應資格操作評定。
7.5.6 應當對生產(chǎn)設備進行確認，已保證生產(chǎn)過程能力。
7.5.7 所有過程控制記錄具應當進行保存。

7.6 批生產(chǎn)記錄管理
7.6.1 每批產(chǎn)品均應當有相應的批生產(chǎn)記錄，可追溯該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量有關的情況。
7.6.2 批生產(chǎn)記錄應當依據(jù)現(xiàn)行批準的工藝規(guī)程的相關內(nèi)容制定。記錄的設計應當避免填寫差錯。批生產(chǎn)記錄的每一頁應當標注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號。
7.6.3原版空白的批生產(chǎn)記錄應當經(jīng)生產(chǎn)管理負責人和質(zhì)量管理負責人審核和批準。
7.6.4批生產(chǎn)記錄的復制和發(fā)放均應當按照操作規(guī)程進行控制并有記錄，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份原版空白批生產(chǎn)記錄的復制件。
7.6.5在生產(chǎn)過程中，進行每項操作時應當及時記錄，操作結(jié)束后，應當由生產(chǎn)操作人員確認并簽注姓名和日期。

7.7 產(chǎn)品保護
7.7.1企業(yè)應通過文件的形式明確物料、產(chǎn)品的包裝方式、貯存條件、運輸條件、有效期或貯存期，需要復驗的情況和主要復驗項目，文件應當在執(zhí)行現(xiàn)場能及時獲得。
7.7.2 物料與產(chǎn)品貯存時，直接接觸藥品的包裝材料應符合藥包材注冊的要求，直接接觸物料、中間產(chǎn)品的包裝材料或容器不得對物料或產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。物料、產(chǎn)品的包裝方式均應密閉，如有無菌要求至少有兩層密閉包裝。
7.7.3 重復使用的包裝容器，要在使用前，去除原有包裝標示，并對容器進行清洗，并檢查其清潔狀態(tài)。
7.7.4物料、產(chǎn)品的貯存條件應與注冊批準要求相一致，其批準的有效期或貯存期系在規(guī)定的貯存條件下的使用期限，貯存條件不得擅自更改。
7.7.5物料、產(chǎn)品的運輸應能滿足質(zhì)量保證需要，貯存條件和運輸條件應予驗證。

7.8 物料平衡
7.8.1每批產(chǎn)品應檢查產(chǎn)量（收率）和物料平衡，規(guī)定其物料平衡標準。
7.8.2如有差異，必須查明原因，確認無潛在質(zhì)量風險后，方可按正常產(chǎn)品處理 。

第八章：質(zhì)量控制

8.1 實驗室資源
8.1.1質(zhì)量控制實驗室應具備與生產(chǎn)操作的性質(zhì)和規(guī)模相適應的檢驗條件。如有特殊原因，委托外部實驗室進行檢驗時，在委托合同中應明確雙方的職責，受托方還應接受藥品監(jiān)督管理部門的檢查。
8.1.2質(zhì)量控制實驗室的檢驗人員應至少具有相關專業(yè)中?；蚋咧幸陨系膶W歷，并至少經(jīng)過一定時限與所從事的檢驗操作相關的實踐培訓且通過考核。
8.1.3質(zhì)量控制實驗室應具有藥典、標準圖譜等必要的工具書，如相關工具書中也無該物質(zhì)的標準圖譜，則企業(yè)應有經(jīng)批準的內(nèi)部標準圖譜。

8.2 取樣
8.2.1應當建立經(jīng)批準的取樣操作規(guī)程，應對取樣器具及其清潔方式、分樣的方法、所用樣品容器類型、樣品的儲存條件和期限等做出明確規(guī)定。
8.2.2樣品檢查取樣時應從批產(chǎn)品中抽取具有代表性的樣品。
8.2.3檢驗樣品的留樣應保存至檢驗結(jié)果經(jīng)過復核以后。

8.3 試驗與檢驗過程
8.3.1應當采用經(jīng)驗證或確認的檢驗方法。
8.3.2應當建立檢驗規(guī)程，并制訂相應的質(zhì)量檢驗記錄。
8.3.3應當確保成品按照注冊批準的方法進行全項檢驗，物料可以根據(jù)經(jīng)批準的內(nèi)部質(zhì)量標準進行檢驗。
8.3.4質(zhì)量控制實驗室應有詳細的檢驗記錄，尤其應包含物料或產(chǎn)品的各種信息、所用儀器和試液的相關信息、檢驗過程的稱量計算和原始圖譜等。儀器的電子日志應與儀器使用記錄相對應。
8.3.5所有中間控制（包括生產(chǎn)人員在生產(chǎn)區(qū)所進行的中間控制），均應按經(jīng)質(zhì)量管理部門批準的方法進行并記錄。

8.4檢驗結(jié)果超差結(jié)果處理
8.4.1質(zhì)量控制實驗室應建立超標調(diào)查的書面規(guī)程。任何超標結(jié)果都必須按照書面規(guī)程進行完整的調(diào)查，并有相應的記錄。
8.4.2只有當原來的樣品在取樣或檢驗過程發(fā)生錯誤或污染，而導致樣品不具有代表性；或者樣品在分析實驗中已經(jīng)用完或丟失，致使OOS調(diào)查無法繼續(xù)進行的特殊情況下，才可以重新取樣。
8.5 物料與產(chǎn)品釋放
8.5.1應建立物料和產(chǎn)品批準放行的書面規(guī)程，明確批準放行的標準、職責，并有相應的記錄。
8.5.2物料的放行應由指定人員簽名批準放行；產(chǎn)品應有產(chǎn)品放行責任人簽名的放行證書。
8.5.3產(chǎn)品放行責任人在批準放行前，應對每批產(chǎn)品生產(chǎn)過程控制與質(zhì)量控制進行評價，保證產(chǎn)品的生產(chǎn)符合放行要求，并特別確認符合以下各項要求：
   a）該批生產(chǎn)過程控制結(jié)果符合要求；
   b）該批生產(chǎn)物料平衡結(jié)果符合要求；
   c）涉及偏差批次的產(chǎn)品，應當處理完畢并已按照規(guī)定報告；
   d）該批完成所有必需的檢查與檢驗，符合注冊批準的要求和質(zhì)量標準。

第九章：質(zhì)量保證

9.1 變更控制系統(tǒng)
9.1.1 應當建立書面規(guī)程規(guī)定各種變更的申請、評估、審核、批準和實施，并保持完整記錄應確保持續(xù)改進得到及時有效的執(zhí)行，并確保變更不會引發(fā)不期望的后果。
9.1.2應當對所有的變更進行適宜的評估和管理，以確保對產(chǎn)品質(zhì)量無潛在不良影響。
9.1.3 變更實施時，應當確保與變更相關的文件均已修訂、涉及人員均已告知。
9.1.4 對于涉及有關藥用包裝材料注冊相關的變更應評估法規(guī)符合性，得到到批準后方可實施。
9.1.5 應由質(zhì)量管理部門指定專人負責變更控制，保存變更相關檔案和清單，并定期進行回顧分析評價。

9.2 偏差處理
9.2.1企業(yè)應當建立偏差處理的書面規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理程序或所采取的糾正措施，并有相應的記錄。
9.2.2 偏差發(fā)生涉及的批次的物料或產(chǎn)品，應當發(fā)生采取應急處理措施以區(qū)分、隔離、標示，防止誤用。并對其進行評估，采取矯正措施。
9.2.3 對于重大偏差，應當由質(zhì)量管理部門會同相關部門進行質(zhì)量調(diào)查，識別出根原因，制定糾正措施和預防措施。
9.2.4 質(zhì)量管理部門應當負責對偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄，并定期對偏差處理結(jié)果進行回顧分析。

9.3 不合格品控制
9.3.1 應建立不合格品處理的書面規(guī)程，應當規(guī)定不合格品的來源、評定、保存、處理，并有相應的臺帳記錄。
9.3.2 不合格品應當由授權(quán)人員進行評定后，應當在不合格品每個包裝容器上均進行標示，并存放在安全的、單獨的控制區(qū)內(nèi)。
9.3.3 不合格品的任何處理均應當經(jīng)質(zhì)量管理部門指定人員的批準并有相應記錄。
9.3.4 不合格品一般不得進行返工或重新加工。只有不影響成品質(zhì)量、符合質(zhì)量標準，且根據(jù)預定、經(jīng)批準的操作規(guī)程對相關風險評估后，才允許返工或重新加工處理。返工或重新加工應有相應記錄。

9.4 產(chǎn)品召回
9.4.1應當制定召回操作規(guī)程，確保召回工作的有效性，以備必要時能迅速、有效召回任何一批的所有產(chǎn)品。
9.4.2應指定專人負責組織協(xié)調(diào)召回工作，并配備足夠數(shù)量的人員。產(chǎn)品召回負責人應獨立于銷售和市場部門；
9.4.3因產(chǎn)品存在安全隱患決定從市場召回的，應立即向當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告。
9.4.4已召回的產(chǎn)品應有標識，并單獨、妥善貯存，等待最終處理決定。
9.4.5召回的進展過程應有記錄，并有最終報告。產(chǎn)品發(fā)運數(shù)量、已召回數(shù)量以及數(shù)量平衡情況應在報告中予以說明 。
9.4.6其管理與規(guī)程記錄應滿足法規(guī)的要求，并定期采取模擬召回的方式對召回系統(tǒng)有效性進行評價。

9.5 系統(tǒng)回顧
9.5.1 應當定期對產(chǎn)品和工藝公用系統(tǒng)進行回顧分析，確認產(chǎn)品工藝穩(wěn)定可靠，生產(chǎn)，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。
9.5.2 產(chǎn)品系統(tǒng)回顧分析內(nèi)容應當包括原料入庫檢驗結(jié)果、產(chǎn)品中間過程控制、成品檢驗、產(chǎn)品質(zhì)量信息、變更控制、驗證等信息。
9.5.3 工藝公用系統(tǒng)回顧內(nèi)容應當包括系統(tǒng)運行、預防維修、故障維修、校驗、質(zhì)量偏差、系統(tǒng)監(jiān)測等信息。
9.5.4 應當對回顧分析的結(jié)果進行評估，并給出明確的評估意見，如是否需要采取整改和預防性措施或進行再驗證等。

9.6 自檢
9.6.1質(zhì)量管理部門應定期組織對企業(yè)進行自檢或進行質(zhì)量審計，以監(jiān)控GMP 的實施情況，評估企業(yè)是否符合相關法規(guī)和GMP要求。
9.6.2自檢人員可以由本企業(yè)有經(jīng)驗和資質(zhì)的人員組成，也可以邀請外部專家進行第三方質(zhì)量審計。
9.6.3 自檢的范圍應該涵蓋機構(gòu)與人員、設施與設備、采購與物料管理、產(chǎn)品設計與開發(fā)、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證、售后服務和客戶管理等所有與GMP相關的項目，企業(yè)可以根據(jù)自檢計劃分系統(tǒng)、分項目進行自檢，但是所有項目每年至少被檢查一次。
9.6.4相關部門應根據(jù)自檢報告中的缺陷項，調(diào)查分析缺陷的根本原因并制定有效的糾正措施和預防措施。質(zhì)量管理部門負責對措施完成的有效性進行確認。

9.7 糾正措施與預防措施
9.7.1企業(yè)應建立糾正和預防措施系統(tǒng)，找出發(fā)生問題的根本原因，制定有效的糾正和預防措施，防止問題的再次發(fā)生。
9.7.2 不符合信息的來源有客戶投訴、OOS調(diào)查、偏差、自檢或外部審計檢查結(jié)果、生產(chǎn)過程控制趨勢、產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測趨勢、穩(wěn)定性試驗結(jié)果或趨勢、公用系統(tǒng)監(jiān)測結(jié)果或趨勢以及其它來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)等，應采用適當?shù)慕y(tǒng)計學方法確定已有和潛在的質(zhì)量問題。
9.7.3 質(zhì)量管理部門應組織已有或存在潛在的問題的部門及其他相關部門進行調(diào)查分析，找出發(fā)生問題的根本原因。
9.7.4 存在問題的部門根據(jù)根本原因制定所需采取的糾正和預防措施，質(zhì)量管理部門和高層管理人員應對糾正和預防措施的合理性、有效性和充分性進行評估和審核。
9.7.5 實施糾正和預防措施過程中所有發(fā)生的變更應予以記錄，質(zhì)量管理部門應對糾正和預防措施的實施進行監(jiān)督并對效果進行跟蹤確認。

第十章：售后服務和客戶管理

10.1 質(zhì)量協(xié)議
10.1.1質(zhì)量管理部門應當起草與客戶簽訂質(zhì)量協(xié)議，在協(xié)議中應明確所采購物料的名稱規(guī)格、質(zhì)量標準和雙方質(zhì)量部門所承擔的責任。
10.1.2 質(zhì)量協(xié)議一般包括以下內(nèi)容：供應要求、運輸要求、技術轉(zhuǎn)移、原材料與包裝材料要求、生產(chǎn)設施與設備要求、生產(chǎn)與質(zhì)量管理要求、變更控制要求、驗證要求等信息，此外還與藥用膠塞使用注意事項等內(nèi)容。

10.2 合同評審
10.2.1 應當建立合同評審操作規(guī)程，對合同草案所作前面核實，要求合同對產(chǎn)品的各項要求都應有明確要求。
10.2.2合同評審內(nèi)容應當包括以下內(nèi)容：產(chǎn)品質(zhì)量標準、生產(chǎn)進度、產(chǎn)品驗收及釋放方式、出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量問題的處理方式和雙方所承擔的責任、人員、設備、工藝、質(zhì)量控制和生產(chǎn)能力的支持、產(chǎn)品價格的核算等涉及生產(chǎn)、質(zhì)量、財務的相關問題。
10.2.3 合同評審應當在合同草案初步形成并與客戶達成初步共識，但還未與客戶簽訂正式合同之前進行。
10.2.4 與客戶確定合同修訂內(nèi)容，合同內(nèi)容必須以書面形式達成。

10.3 客戶投訴處理
10.3.1  應當建立操作規(guī)程，規(guī)定投訴登記、評價、調(diào)查和處理的程序，并規(guī)定因可能的產(chǎn)品缺陷發(fā)生投訴時應采取的措施，包括考慮是否有必要從市場召回藥品。
10.3.2所有投訴都應當?shù)怯浥c審核，與產(chǎn)品質(zhì)量缺陷有關的投訴，應當詳細記錄投訴的各個細節(jié)，并進行調(diào)查。
10.3.3發(fā)現(xiàn)或懷疑藥品存在缺陷，應當考慮檢查其他批次的要求，查明其是否受到影響。
10.3.4投訴調(diào)查和處理應當有記錄，并注明所查相關批次產(chǎn)品的信息。
10.3.5應當定期回顧分析投訴記錄，以便發(fā)現(xiàn)需要警覺、重復出現(xiàn)以及可能需要從市場召回藥品的問題，并采取相應措施。

10.4 客戶服務管理
10.4.1 應當配備相應的客戶服務部門和服務手段，確保服務能力和資源。
10.4.2 根據(jù)藥用膠塞產(chǎn)品的特點，開展首前、首中及售后服務。
10.4.3 應當與客戶建立通暢的產(chǎn)品及服務質(zhì)量反饋系統(tǒng)，對客戶的產(chǎn)品及服務質(zhì)量信息事宜受理，并及時向相關方反饋。